اكتشف العلماء أن فقدان البروتين “الشاب” يمكن أن يؤدي إلى الشيخوخة

تظهر الفئران التي لا تحتوي على بروتين وقائي في أعينها أعراضًا تشبه التنكس البقعي المرتبط بالعمر.

قد يؤدي فقدان العامل المشتق من صبغة البروتين (PEDF) ، والذي يحمي الخلايا الداعمة للشبكية ، إلى تعزيز التغيرات المرتبطة بالعمر في شبكية العين ، وفقًا لدراسة حديثة أجراها المعهد الوطني للعيون (NEI) على الفئران.

يمكن أن تؤدي أمراض الشبكية المرتبطة بالعمر ، مثل الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD) ، إلى العمى لأن شبكية العين هي النسيج الحساس للضوء في الجزء الخلفي من العين. يمكن أن تساعد المعلومات الجديدة في تطوير عقاقير لوقف AMD وغيرها من حالات الشيخوخة الشبكية. تم نشر البحث في المجلة الدولية للعلوم الجزيئية. NEI جزء من المعاهد الوطنية للصحة.

قالت باتريشيا بيسيرا ، دكتوراه ، رئيسة قسم هيكل ووظيفة البروتين في المعهد الوطني للأبحاث الطبية والمؤلفة الرئيسية للدراسة: “أطلق الناس على PEDF اسم بروتين” الشباب “لأنه يتوافر بكثرة في شبكية العين الصغيرة ، لكنه يتراجع مع تقدم العمر”. “أظهرت هذه الدراسة لأول مرة أن الحذف البسيط لـ PEDF ينتج عنه مجموعة من التغييرات الجينية التي تحاكي شيخوخة الشبكية.”

تتكون شبكية العين من طبقات من الخلايا تعمل معًا للتعرف على إشارات الضوء وتفسيرها ، والتي يستخدمها الدماغ لإنتاج الرؤية. توجد المستقبلات الضوئية الحساسة للضوء في شبكية العين في الجزء العلوي من طبقة من الخلايا الداعمة تسمى ظهارة الشبكية الصباغية (RPE). عندما تكتشف المستقبلات الضوئية الضوء ، تغذيها RPE وتعيد تدوير “الأجزاء الخارجية” ، التي تحترق وتتقطع أطرافها في كل مرة تكتشف فيها المستقبلات الضوء.

RPEs من الفئران التي لا تحتوي على Serpin1 تتراكم الدهون أكثر من الفئران من النوع البري. الفحص المجهري فائق الدقة لأنسجة الفئران RPE من النوع البري (العلوي) و Serpin1-null (السفلي). الصور التفصيلية الموجودة على اليمين عبارة عن مناطق مكبرة لأنسجة RPE مصورة على اليسار (منطقة مربعة منقطة). يتم تلوين حدود خلايا RPE باللون الأحمر ويتم تلوين الدهون المتراكمة باللون الأخضر. الائتمان: إيفان ريبوستيني ، NEI

تفقد خلايا المستقبلات الضوئية القدرة على إنشاء شرائح جديدة وبالتالي تفقد القدرة على اكتشاف الضوء إذا كان RPE غير قادر على إمدادها بالمكونات المعاد تدويرها من أطراف الجزء الخارجي القديم. وبدون العناصر الغذائية التي يوفرها RPE ، تموت المستقبلات الضوئية. يؤدي الشيخوخة (الشيخوخة) أو موت خلايا RPE في شبكية العين إلى فقدان البصر لدى الأشخاص المصابين بـ AMD أو أنواع معينة من ضمور الشبكية.

أظهرت الأبحاث السابقة التي أجراها فريق Becerra ومجموعات أخرى أن PEDF يحمي خلايا الشبكية ، ويحميها من تلف الخلايا ونمو الأوعية الدموية غير الطبيعي في شبكية العين. تنتج خلايا RPE وتفرز البروتين PEDF. ثم يرتبط البروتين بمستقبله ، PEDF-R ، والذي يتم التعبير عنه أيضًا بواسطة خلايا RPE. يحفز الارتباط بواسطة PEDF PEDF-R على تكسير جزيئات الدهون ، والمكونات الرئيسية لأغشية الخلايا التي تحيط بالأجزاء الخارجية من المستقبلات الضوئية والمقصورات الخلوية الأخرى.

تعد خطوة التحلل هذه جزءًا أساسيًا من عملية إعادة تدوير الجزء الخارجي. وبينما كان الباحثون يعلمون أن مستويات PEDF تنخفض في شبكية العين أثناء عملية الشيخوخة ، لم يكن من الواضح ما إذا كان فقدان PEDF قد تسبب أو يرتبط ببساطة بالتغيرات المرتبطة بالعمر في شبكية العين.

لدراسة دور شبكية العين لـ PEDF ، درس بيسيرا وزملاؤه نموذج فأر يفتقر إلى جين PEDF (Serpin1). قام الباحثون بفحص بنية خلايا الشبكية في نموذج الفأر ، ووجدوا أن نوى خلايا RPE متضخمة ، مما قد يشير إلى تغييرات في طريقة الخلايا.[{” attribute=””>DNA is packed.

The RPE cells also had turned on four genes associated with aging and cellular senescence, and levels of the PEDF receptor were significantly below normal. Finally, unprocessed lipids and other photoreceptor outer segment components had accumulated in the RPE layer of the retina. Similar changes in gene expression and defects in RPE metabolism are found in the aging retina.

“One of the most striking things was this reduction in the PEDF receptor on the surface of the RPE cells in the mouse lacking the PEDF protein,” said the study’s lead author, Ivan Rebustini, Ph.D., a staff scientist in Becerra’s lab. “It seems there’s some sort of feedback-loop involving PEDF that maintains the levels of PEDF-R and lipid metabolism in the RPE.”

While at first glance, the retinas of these PEDF-negative mice appear normal, these new findings suggest that PEDF is playing a protective role that helps the retina weather trauma and aging-related wear and tear.

“We always wondered if loss of PEDF was driven by aging, or was driving aging,” said Becerra. “This study, especially with the clear link to altered lipid metabolism and gene expression, indicates the loss of PEDF is a driver of aging-related changes in the retina.”

Reference: “PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE” by Ivan T. Rebustini, Susan E. Crawford and S. Patricia Becerra, 13 July 2022, International Journal of Molecular Sciences.
DOI: 10.3390/ijms23147745

The study was funded by the National Eye Institute.