في عشرينيات القرن الماضي ، اكتشف الكيميائي الألماني أوتو واربورغ أن الخلايا السرطانية لا تستقلب السكر بنفس الطريقة التي تقوم بها الخلايا السليمة. منذ ذلك الحين ، حاول العلماء فهم سبب استخدام الخلايا السرطانية لهذا الطريق البديل ، وهو أقل فعالية بكثير.
وجد علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الآن إجابة محتملة لهذا السؤال الذي طال أمده. في دراسة نشرت في جزيئي زنزانة، أظهروا أن هذا المسار الأيضي ، المسمى بالتخمير ، يساعد الخلايا على تجديد كميات كبيرة من جزيء يسمى NAD + ، والتي تحتاجها لتخليق الحمض النووي والجزيئات المهمة الأخرى. تشرح النتائج التي توصلوا إليها أيضًا سبب خضوع أنواع الخلايا الأخرى سريعة الانتشار ، مثل الخلايا المناعية ، للتخمر.
يقول ماثيو فاندر هايدن ، أستاذ علم الأحياء المشارك في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا والمدير المساعد لمعهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملي بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: “لقد كانت بالفعل مفارقة عمرها قرن من الزمان حاول الكثير من الناس شرحها بطرق مختلفة”. “ما وجدناه هو أنه في ظل ظروف معينة ، يتعين على الخلايا القيام بالمزيد من تفاعلات نقل الإلكترون هذه ، والتي تتطلب NAD + ، من أجل صنع جزيئات مثل الحمض النووي.
Vander Heiden هو المؤلف الرئيسي للدراسة الجديدة ، والمؤلفون الرئيسيون هم ألبا لوينجو PhD ’18 ، طالب دراسات عليا سابق في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وزميل ما بعد الدكتوراه ، وزاوكي لي ، طالب دراسات عليا.
التمثيل الغذائي غير الفعال
التخمير هو وسيلة للخلايا لتحويل الطاقة في السكر إلى ATP ، وهي مادة كيميائية تستخدمها الخلايا لتخزين الطاقة لجميع احتياجاتها. ومع ذلك ، عادة ما تكسر خلايا الثدييات السكر باستخدام عملية تسمى التنفس الهوائي ، والتي تنتج المزيد من ATP. عادةً ما تمر الخلايا بالتخمر فقط عندما لا يكون لديها ما يكفي من الأكسجين لأداء التنفس الهوائي.
منذ اكتشاف واربورغ ، طور العلماء العديد من النظريات حول سبب مرور الخلايا السرطانية عبر مسار التخمير غير الفعال. اقترح واربورغ في البداية أن ميتوكوندريا الخلايا السرطانية ، حيث يحدث التنفس الهوائي ، يمكن أن تتضرر ، لكن هذا لم يحدث. ركزت التفسيرات الأخرى على الفوائد المحتملة لإنتاج ATP بطريقة مختلفة ، لكن لم تكتسب أي من هذه النظريات دعمًا واسعًا.
في هذه الدراسة ، قرر فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا محاولة إيجاد حل عن طريق التساؤل عما سيحدث إذا قمعوا قدرة الخلايا السرطانية على إجراء التخمير. للقيام بذلك ، عالجوا الخلايا بدواء يدفعها إلى تحويل جزيء يسمى البيروفات من مسار التخمير إلى مسار التنفس الهوائي.
لقد رأوا ، كما أظهر آخرون سابقًا ، أن منع التخمير يبطئ نمو الخلايا السرطانية. ثم حاولوا اكتشاف كيفية استعادة قدرة الخلايا على التكاثر ، مع منع التخمير. كان أحد الأساليب التي جربوها هو تحفيز الخلايا لإنتاج جزيء NAD + ، وهو جزيء يساعد الخلايا على التخلص من الإلكترونات الزائدة التي يتم التخلص منها عندما تصنع الخلايا جزيئات مثل الحمض النووي والبروتينات. .
عندما عالج الباحثون الخلايا بدواء يحفز إنتاج NAD + ، وجدوا أن الخلايا بدأت في التكاثر بسرعة ، على الرغم من أنها لا تزال غير قادرة على التخمر. قاد هذا الباحثين إلى وضع نظرية مفادها أنه عندما تنمو الخلايا بسرعة ، فإنها تحتاج إلى NAD + أكثر من ATP. أثناء التنفس الهوائي ، تنتج الخلايا الكثير من ATP وبعض NAD +. إذا تراكمت الخلايا أكثر من ATP مما يمكنها استخدامه ، يتباطأ التنفس ويبطئ إنتاج NAD + أيضًا.
“لقد افترضنا أنه عند إنشاء كل من NAD + و ATP معًا ، إذا لم تتمكن من التخلص من ATP ، فسيؤدي ذلك إلى نسخ النظام بأكمله احتياطيًا حتى لا تتمكن من صنعه أيضًا. يقول لي “NAD +”.
لذلك ، فإن التحول إلى طريقة أقل كفاءة لإنتاج ATP ، والتي تسمح للخلايا بتوليد المزيد من NAD + ، يساعدها في الواقع على النمو بشكل أسرع. يقول Luengo: “إذا عدت إلى الوراء ونظرت إلى المسارات ، فإن ما تدركه هو أن التخمير يسمح لك بتوليد NAD + بطريقة منفصلة”.
حل المفارقة
اختبر الباحثون هذه الفكرة في أنواع أخرى من الخلايا سريعة الانتشار ، بما في ذلك الخلايا المناعية ، ووجدوا أن منع التخمير ولكن باستخدام طرق بديلة لإنتاج NAD + سمح للخلايا بالاستمرار في النمو. بسرعة. كما لاحظوا نفس الظاهرة في الخلايا غير الثديية مثل الخميرة ، التي تؤدي نوعًا مختلفًا من التخمير الذي ينتج الإيثانول.
يقول فاندر هايدن: “ليس على كل الخلايا المتكاثرة أن تفعل ذلك”. “هذه في الحقيقة مجرد خلايا تنمو بسرعة كبيرة. إذا كانت الخلايا تنمو بسرعة كبيرة لدرجة أن مطلبها لصنع الأشياء يتجاوز كمية ATP التي تحرقها ، فإنها تقع في هذا النوع من التمثيل الغذائي. وهذا يحل ، في رأيي ، العديد من المفارقات التي كانت موجودة.
تشير النتائج إلى أن الأدوية التي تجبر الخلايا السرطانية على العودة إلى التنفس الهوائي بدلاً من التخمير قد توفر طريقة ممكنة لعلاج الأورام. يقول الباحثون إن الأدوية التي تثبط إنتاج NAD + قد يكون لها أيضًا تأثير مفيد.
تم تمويل البحث من قبل مركز لودفيج للأورام الجزيئية ، والمؤسسة الوطنية للعلوم ، والمعاهد الوطنية للصحة ، ومعهد هوارد هيوز الطبي ، ومجلس البحوث الطبية ، ومؤسسة NHS للدم والزرع ، ومؤسسة نوفو نورديسك ، وكنوت وأليس. مؤسسة Wallenberg و Stand Up 2 Cancer ومؤسسة Lustgarten ومركز MIT للطب الدقيق للسرطان.
